O verão está chegando em breve, você está pronto para o seu corpo?
A obesidade se tornou uma epidemia global, e a incidência de obesidade continua subindo em países ao redor do mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 13% dos adultos em todo o mundo sofrem de obesidade. Mais de 507 milhões de pessoas sofrem de diabetes tipo 2 e 890 milhões sofrem de obesidade. Peptídeo semelhante ao glucagon -1 receptor (GLP -1 r), receptor de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) e receptor de glucagon (GCGR) são "reguladores" importantes para manter o equilíbrio do açúcar no sangue no corpo humano. Mais importante, a obesidade pode causar ainda mais a síndrome metabólica e várias complicações, como diabetes tipo 2, hipertensão, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença cardiovascular e câncer.
Em junho de 2021, o FDA aprovou a lista de Semaglutide, um medicamento para perda de peso desenvolvido pela Novo Nordisk, sob o nome comercial Wegovy. Devido ao seu excelente efeito de perda de peso, boa segurança e promoção de celebridades como Musk, o Semaglutide se tornou popular em todo o mundo, e até uma droga se tornou difícil de encontrar. De acordo com o relatório anual de 2022 divulgado pela Novo Nordisk, as vendas da Semaglutide em 2022 chegarão a US $ 12 bilhões.
GLP -1 r promove a liberação de insulina, inibe a secreção de glucagon, reduz o apetite e reduz o açúcar no sangue e o peso corporal; O GIPR aumenta a secreção de insulina quando o açúcar no sangue sobe, estimula a liberação do glucagon quando o açúcar no sangue é baixo e desempenha um papel no metabolismo lipídico; O GCGR regula o açúcar hepático, o metabolismo lipídico e proteico. Os tratamentos mais eficazes atualmente incluem agonistas GLP -1 r, como Semaglutide e Glp -1 r/gipr dual agonista Tirzepatide. Esses medicamentos funcionam ativando os principais receptores que regulam a homeostase do açúcar no sangue, mas esses medicamentos não têm como alvo GCGR.
2. Foco na pesquisa
Recentemente, um medicamento chamado retatrutídeo (também conhecido como LY3437943, retatrutídeo) mostrou efeitos significativos no tratamento da obesidade pela ativação tripla de GLP -1 r, GIPR e GCGR (Figura 1). Comparado com o peptídeo endógeno correspondente, o retatrutídeo é 8,9 vezes mais potente no GIPR e 0. 3 e 0. 4 vezes menos potente em GCGR e GLP1R, respectivamente. O retatrutídeo mostrou grande potencial no tratamento da obesidade e doenças metabólicas. Sua estrutura molecular única não apenas melhora a estabilidade e a biodisponibilidade do medicamento, mas também prolonga significativamente sua meia-vida, fazendo com que ela tenha um bom desempenho em aplicações clínicas. Com mais pesquisas e promoções, o retatrutídeo deve se tornar um medicamento de grande sucesso nos próximos anos, trazendo boas notícias para milhões de pacientes em todo o mundo.
3. Resultados da pesquisa
3.1. O retatrutídeo induziu uma forte perda de peso em camundongos obesos do que a Tirzepatide, que foi alcançada ativando a GCGR e aumentando assim o gasto de energia.
3.2. Em um ensaio clínico de fase II do diabetes tipo 2, o retatrutídeo reduziu o peso em uma média de 17,5% em 24 semanas e 24,2% em 48 semanas no grupo de 12 mg de dose. O retatrutídeo mostrou melhor controle de açúcar no sangue e perda significativa de peso, e sua segurança foi comparável à de alguns GLP1RAs aprovados.
4. Análise estrutural
As estruturas de GLP -1 r, GIPR e GCGR vinculadas ao retatrutídeo foram determinadas usando a tecnologia de microscopia crio-eletrônica (Cryo-EM) (Figura 2). Essas estruturas revelam como o retatrutídeo alcança efeitos agonistas triplos, mantendo interações comuns com resíduos conservados e diferentes interações com diferentes resíduos específicos do receptor.
De uma perspectiva de sequência, o retatrutídeo (Figura 3) é um único peptídeo composto por 39 aminoácidos, projetados com base no esqueleto do peptídeo GIP, e é capaz de obter atividade agonista tripla em GCGR, GIPR e GLP -1 r. Sua sequência peptídica de sepulturas contém três resíduos de aminoácidos não codificantes nas posições 2, 20 e 13: AIB2 (ácido-aminoisobutírico) fornecem estabilidade contra a hidrólise por DPP4 (uma peptídeo hidrolase), o AIB20 otimiza a atividade do GIP e a farmacocococococococococococococococina (PK) e o AMEL13 (-fmetil-LEMINE-LOMINETICS (PK) e o Amel13 (-f-filmina-LOMINE-LOMINE-LOMINA (PK) e o Amel13 (-f-filmilos A espinha dorsal é acoplada à porção do ácido dicarboxílico de ácidos graxos C20 por meio de um ligante no 17º resíduo de lisina, permitindo que ele se ligasse à albumina de plasma (albumina sérica humana), prolongando a meia-vida farmacocinética e fornecendo as propriedades farmacológicas desejadas.
5. Conclusão
O estudo fornece informações valiosas sobre o retatrutídeo como um único agonista triplo de molécula que ativa simultaneamente o GLP -1 r, gipr e gcgr. Essas estruturas, em comparação com os modos de ligação de outros agonistas duplos e triplos, destacam a seletividade dos receptores conferidos pelas regiões N-terminal e C-terminal do peptídeo, enquanto a região média oferece oportunidades para a otimização de sequência para melhorar o equilíbrio entre diferentes atividades de ativação do receptor, fornecendo um modelo útil para projetar melhor melhor moleculador moleculador tendo
O pó de retatrutídeo é um medicamento experimental desenvolvido por Eli Lilly para o tratamento da obesidade. É um agonista do receptor do quelante triplo para os receptores GLP -1, GLP e GCGR. Nos ensaios clínicos de fase 1, o medicamento demonstrou reduzir o peso médio em mais de 24% em adultos não diabéticos, mas obesos ou pré-obesos (excesso de peso). O retatrutídeo (Y'3437943) é um agonista do polipeptídeo secretagogo de insulina dependente de glicose, peptídeo 1 do tipo glucagon e receptores de glucagon. Os Estados Unidos aprovaram recentemente o Zepound de Eli Lilly para o tratamento da obesidade em adultos. O medicamento também é vendido sob o nome comercial Mounjaro para o tratamento do diabetes tipo 2 em adultos. Estudos mostraram que também pode melhorar a saúde do fígado, reduzindo a gordura do fígado.
Portanto, embora o medicamento mágico para perda de peso possa reduzir significativamente o peso, também é necessário dominar as indicações quando é usado clinicamente, especialmente para pessoas que não são obesas e devem ser usadas com cautela!